ANK요법의 특징

세계가 도전하고 실현되지 않았던 NK세포의 활성화와 증식의 양쪽 모두성공

1990년대초 교토대학의 연구원 두사람이 어렵다고 알려져 있었던 NK세포의 본격적인 배양에 성공합니다. NK세포의 활성화와 증식의 두가지 의미를 넣어 Amplified (강화) Natural Killer 자기 림프구 면역요법 (일명 ANK 면역 세포 치료 또는 ANK요법)라고 지었습니다.

대규모 임상시험에서 유효성을 입증한 미국 LAK요법을 NK세포의 활성과 세포수 모두에서 능가하도록 설계되어 있습니다. (미국 LAK요법도 ANK요법도 모두 실제로 채취 된 세포의 수와 상태는 환자마다 채취마다 상당한 차이가 양쪽 모두 배양마다 세포 수는 다릅니다)

혈액안의 림프구층을 분리채취하고 남은 성분을 체내에 되돌리는 방법은 미국 LAK요법과 같습니다. 미국 LAK요법은 3일간에 걸쳐 림프구층을 분리채취했습니다. 대체로 50리터정도 수준의 총채혈양에 상응하고 대략 수십억개 수준의 NK세포를 모은것으로 계산됩니다. 이를 본격적인 증식이 시작되기전 단기간에 체내에 되돌렸습니다. ANK치료는 환자의 혈액 5-8리터보다 많은 양의 NK세포를 수집합니다. ANK요법에서 채취되는 NK세포는 최대 몇억개 이하이지만 이것을 2 ~ 4주간 배양하여 NK세포수를 100억개를 목표로 증식시킵니다. (채취된 세포의 수와 상태에 따라서는 이보다 적을 수도 있습니다)

미국 LAK요법에 큰 종양이 괴사를 일으켜 조직이 무너지게 대량의 암세포가 사멸하는 세포 내의 칼륨과 인이 혈액에 녹아 심장마비나 신장기능장애의 위험이있었습니다. 따라서 집중치료실 (ICU)를 독점하고 치료를 실시하는 것은 현실적으로 맞지 않는 비용문제로 실용화가 보류되었습니다. ANK요법에서는 미국LAK요법을 웃도는 NK세포의 전력을 투입하도록 설계되어 있습니다. 단기간에 모든 배양세포를 투여하면 큰 종양이 단번에 괴사를 일으킬 위험이 있으므로 배양 세포를 12분할원칙, 주 2 회씩 투여하여 안전성을 확보한 클리닉에 통원치료를 받을 수 있도록했습니다.

"면역치료는 강하지 않으면 효과를 얻을수없고 반면 너무 강한치료는 위험을 수반함" 효과와 안전성의 딜레마를 극복하기 위해 1회에 투여하면 위험한 수준의 치료 강도를 1싸이클로 확보하고 두고 분할 투여하여 효과와 안전성의 균형을 잡아줍니다.

ANK요법은 원칙적으로 환자 본인의 체내에 존재하고 있는 자연 킬러(NK)세포를 사용합니다.
유전자조작등 예상불가능한 변화를 가져올 수있는 세포 가공은 일절 실시하지 않습니다. 인공적인 NK세포를 만드는 것이 아니라, NK세포 본래의 기능을 회복시키고 있기 때문에, 유전자 치료와 한 개의 세포에서 조직을 완성하는 재생의료에서 시술하는 것 같은 "세포의 가공" 과는 차원이 다르고 원칙적으로 더 안전한 것으로 간주됩니다.

ANK요법의 정맥주사후 일시적인 발열 등 면역 부작용을 수반하지만 이는 일본내에서 실시되는 면역세포치료에서 아마도 ANK요법만의 특징입니다. 강한 면역자극의 결과로 역부반응은 필수라고 할정도로 자주 발생하는 것입니다. 그러한 면역부작용을 수반하는 것은 그만큼 치료 강도가 강하다는 것을 말합니다. 곧잘 오해되고있는 것 같습니다만 암세포는 정상 세포에 비해 특히 열에 약한 것은 아닙니다. 발열에 의해 암을 치료하는 것이 아니기 때문에수분은 물론이거니와 겨드랑이에 찬물수건등을 넣어 물리적으로 몸을 식혀서 대응합니다.

ANK요법의 특징

1.암의 부위를 묻지 않습니다
2.표준 암치료를 방해하지 않도록 일정등을 맞춰서 치료를 실시합니다
3.일반법과는 다른 현격한 차의 다량의 NK세포를 배양합니다.
4. 강한면역 자극작용에 의한 부작용을 수반합니다.
5. 분자표적약물과의 병용으로 치료효율의 향상을 목표로합니다.
6. 합병증을 동반하지 않는한 QOL 개선 효과도 노립니다
7. 치료전의 상태에 따라 일을 계속하면서 치료를받을 수 있습니다
8. ATL을 포함한 백혈병, B 형 / C 형 간염 바이러스 감염자도 치료한 실적이 있습니다.

1) 암의 부위를 묻지 않습니다

ANK요법은 암의 부위를 묻지 않습니다. 그것은 NK세포가 원래 전신을 순찰하는 존재이기 때문입니다. 정맥에 정맥주사로 투여하면 혈류를 타고 전신을 돌면서 종양부근을 지날 때 혈관 벽의 틈새에서 밖으로 벗어나 종양에 쇄도합니다. 현재 알려져있기로는 암세포를 공격하면서 정상 세포를 손상시키지 존재는 체내에 NK세포 밖에 없습니다. 단, NK세포는 활성이 낮은 암은 공격하지 않습니다.

또한 뇌에있는 뇌종양의 발생지와 뇌전이의 치료에 대해서는 사전 조치가 필요합니다. 뇌는 뇌 혈액 관문 (Blood Brain Barrier)라는 게이트가 존재하는 것으로 알려져있으며, 많은 약과 다른 면역세포도 마찬가지이지만 NK세포도 이 게이트를 통과하기 어려운 것 같습니다. 뇌 수술, 방사선 또는 방사선 요법의 일종인 사이버나이프나 감마나이프라는 치료를 받으신 후 대략 반년 정도의 기간에 게이트가 열리도록한 후에 ANK치료를 통해 뇌의 종양 조직이 소멸한 환자분이 계십니다.

2) 표준 암치료를 방해하지 않도록 일정등을 맞춰서 치료를 실시합니다

ANK요법을 실시하는 의사는 기본적으로 표준 암치료의 방해가되지 않는 치료를 계획합니다. 세포 배양은 1싸이클 분 (또는 2 분의 1 싸이클 분)을 단번에하고 배양한 세포를 냉동보관합니다. 그리고 치료스케줄에 따라 언제든 해동하여 재배양으로 활성을 회복시킨 후, 치료를 할 수 있습니다. (동결세포는 활성이 떨어지기 때문에 재배양이 필요합니다. 또한 해동시간을 천천히해야합니다) 따라서 표준치료 실시전에 배양을 완료해야 표준치료 동안 동결보관한 채 표준 치료 종료 후 링거를 시작할 수 있습니다. 항암제의 휴약기간을 이용하여 림프구의 채취를 할 수 있으며 또는 배양세포의 일부를 주입하여 항암제의 부작용 완화를 노릴 수 있습니다.
항암제의 투여 일정이 변경되거나 링거 예정일에 컨디션에 따라 링거할 수없는 경우는 무균 상태가 유지되어 있다면 링거용 세포를 배양센터로 되돌려서 재배양 할 수도 입니다. 이처럼 자유롭게 일정을 짤 수 있기 때문에 표준 치료의 진행에 맞추어 ANK치료를 진행하는 것이 가능합니다.

3) 일반법과는 다른 현격한 차의 다량의 NK세포를 배양합니다.

ANK요법은 당초에는 단독으로도 진행암을 제압 할수있는 것을 목표로 개발되었습니다. 일반 진료전에 실시된 소규모 임상시험에서 표준치료를 받지 않은 진행암환자를 대상으로 ANK요법만을 반년간 지속적으로 연속치료하여 완전 관해 후 5 년이상 재발의 징후가 없는지 확인했습니다.
현실적으로 일반진료에서는 표준치료로인해 NK세포가 손상을 받는 것이 대부분 진찰됩니다. 더불어 치료비문제도 있어서 반년간 연속치료는 어려워 실제로는 다른 치료를 병행하면서 ANK치료는 가능한 한 적은 치료 횟수로 억제하는 연구가 이루어지고 있습니다. 따라서 임상 시험과 동일한 조건으로 치료가 이루어지는 경우는 거의 없습니다.
(임상시험은 조건에 맞는 환자를 선택하여 특정의 치료패턴에서 실시되므로 임상시험의 결과룰 다양한 상태와 치료 설계에서 실시되는 진료에 그대로 적용하는 것은 적절하지 않습니다.)

아래의 그래프는 ANK요법에서 배양된 것으로 미국LAK요법과 같은 배양조건 (고농도 인터루킨 2자극, 배양기간 3일이내)에서 배양된 것으로 일본내 일반적으로 널리 실시되고 있는 일반법의 조건 (저농도 인터루킨 2자극, 배양기간 2주)에서 배양된 것을 배양기관에서 비교한 것입니다. 세로축은 제한시간내에 손상된 표적 암세포의 비율을 보여줍니다. (체외에서 면역세포와 표적 암세포를 싸우게 한 것입니다)

활동에 대한 내부 실험 데이터그래프

ANK요법은 암세포를 상처입히는 능력이 높은 NK세포를 5-8리터라는 대용량의 혈액에서 채취 해 수량도증가시켜 치료에 이용하는 것입니다. 최대의 특징은 암세포를 공격하는 치료강도의 강점에 있습니다.

4) 강한면역 자극작용에 의한 부작용을 수반합니다.

ANK요법은 링거할때마다 발열등의 현저한 면역부작용이 있습니다. ANK요법 이외의 면역세포 치료는 약간의 미열등을 제외하고 면역부작용은 존재하지 않습니다. 이 반응은 체내에 반환된 활성이 높은 NK세포가 대량의 면역자극물질 (인터페론을 비롯한 사이토 카인이라는 면역 세포 간의 신호 물질)을 방출하는 결과로 나타나는 것으로 그만큼 면역자극작용이 강하다 것을 의미합니다.

특히 화학요법을 한계까지 받어 면역력이 극단적으로 저하하고 있는 환자의 경우는 첫번째와 두번째 주입시 강한 열이 날수도 있습니다. 3번째 이후는 안정되지만 너무 심한 열이 예상되는 경우, 첫번째와 두번째 만큼은 정맥주사로 다시 세포수를 줄이는 대책도 가능합니다.

5) 분자표적약물과의 병용으로 치료효율의 향상을 목표로 합니다.

유럽과 미국에서는 기존의 항암제 (살세포제)보다 분자표적약의 사용총액이 웃돌고 있습니다. 세계표준이 된 분자표적약이지만 일본에서는 약에 따라서 매우 특정 부위에만 보험적용이되지 않고 사용에도 제한이 많고 아직도 기존의 항암제의 방법이 주류 남아있다. 분자표적약은 설계 상 부위는 별로 상관없이 고형암용 분자표적약이라면 고형암의 전반적으로 넓게 사용할 것입니다. 한편, 어느 부위라도 분자표적약의 사용에 적합한 경우와 그렇지 않은 경우가있어 사용시에는 신중한 검토가 필요합니다. 방대한 종류의 분자표적약을 엄선하여 보험적용외 (자유진료)에 투여함으로써 치료의 옵션선택부분을 넓힙니다.

분자표적약은 암세포를 직접 공격하지 않습니다. 또한 면역세포에 손상을 주지 않는 설계로되어 있습니다. 가장 중요한 것은 암세포에 증식신호를 차단함으로써 암세포의 증식에 브레이크를 거는 것입니다만, 그 사이에 체내의 NK세포가 암세포를 공격하지 않으면 암세포의 수 는 줄어들지 않습니다. 그래서 체내의 NK세포의 활성을 2배 정도이상 높히는 ADCC 활성 (항체의존성세포독성활성)을 이용하는 분자표적약도 실용화되고있다. 그러나 암환자의 체내의 NK세포의 활성은 극단적으로 저하되고 있는 것이 대부분이므로 단순히 분자표적약을 투여한 것만으로는 효과가 보이지 않는 경우가 많습니다. ANK요법의 실시에 있어서는 부작용, 투약비용, 기대할 수있는 시너지효과등을 신중하게 검토한 후 ANK요법의 치료효율을 높일 것으로 예상되면 분자표적약의 투여도 실행할 수 있습니다.

6) 합병증을 동반하지 않는한 QOL 개선 효과도 노립니다.

QOL은 환자 한분한분의 상황이 전혀 다르지만 대체로 ANK치료를 받으면 식욕이 생기고, 저녁 잠을 잘수있게 되었다. 의욕이 생겼다. 피부의 윤기가 돌게됬다, 감기에 걸리지 않게 되었다, 등, 여러가지 임상증상의 개선을 이야기하시는 환자가 적지 않게 계십니다. 반대로, 오한과 발열은 매우 괴로운는 분도 계십니다. 특히 항암제치료 중 부작용에 의해 항암제 투여가 중지되는 경우가 적지 않지만 ANK요법 실시하는 의사중에는 항암제의 휴약기간에 ANK요법을 소량투여하여 항암제의 부작용이 완화되는 경향이 있다는 인상을 받았다고 합니다.

7) 치료전의 상태에 따라 일을 계속하면서 치료를받을 수 있습니다.

ANK치료를받을 수있는 시점에서 일을 할 수있는 상태의 환자분이라면 일주일에 두 번, 발열을 위해 휴식을 취한다는 전제에서 일을 계속할 수 있습니다.

8) ATL을 포함한 백혈병, B 형 / C 형 간염 바이러스 감염자도 치료한 실적이 있습니다.

급성화 된 ATL(성인T세포백혈병)과 백혈병화 된 다발성골수종등은 암세포의 증식이 비정상적으로 빠르고 또한 림프구 분획중에 암세포가 많이 섞여 있습니다. (고형암환자의 혈액을 채취해도 대부분 암세포는 포함되어 있지 않습니다) 따라서 일반의 면역세포치료는 백혈병은 '치료 불가'입니다. 특히 암 세포를 세척등을 통해 제거하지 않는한 배양기 안에서 암세포가 대량 증식하기 때문입니다.

ANK요법도 백혈병의 치료는 쉽지않지만 혼입된 암세포의 전투력균형에 따라 배양중에 혼입 암세포를 사멸시키는 것도 기대할 수도 있기 때문에 소수의 선례를 포함한 치료실적이 있습니다. 배양중에 암세포를 실제로 죽일 수있는 점은 ANK요법이 갖는 중요한 특징입니다. 단, 증상에 따라 치료를 거절하거나 시험배양하여 배양 가능함을 확인하는 경우도 있습니다. 자세한 내용은 의사와 상담하십시오.

또한 ANK요법의 경우 혈액안에 존재하는 일종의 바이러스나 마이코플라즈마등은 배양중에 소멸을 확인하고 있습니다. 단, 모든 알려진 바이러스를 검사했다는 의미는 아닙니다. B형 간염바이러스와 C형 간염바이러스, HTLV-1형 바이러스 경력의 환자에 대해서는 실제로 배양실적이 있습니다.